Sainte-Marie-sur-Semois ligt in de gemeente Étalle, in de provincie Luxemburg. Het dorp ligt in de Gaume, ten westen van Étalle en op korte afstand van de Semois. De kern ligt langs de Grand-Rue en de zijstraten die daarop aansluiten. Door het dorp loopt ook de N83 tussen Aarlen en Bouillon. Sainte-Marie-sur-Semois is geen gehucht met enkele losse huizen, maar een uitgestrekter dorp met woonstraten, oudere bebouwing en voorzieningen die bij een grotere dorpskern horen. De bevolking van de deelgemeente ligt rond de 1600 inwoners.
In het centrum van het dorp staat de kerk van Saint-Nicolas. Die kerk werd tussen 1868 en 1871 gebouwd aan de rand van de Grand-Rue. Ze verving een oudere kerk uit 1725 die op de plaats van het huidige kerkhof stond. De huidige kerk is neogotisch, met drie beuken. In het interieur staan onder meer een barok beeld van Maria met kind, een preekstoel uit de achttiende eeuw en glasramen uit het einde van de negentiende eeuw. In Saint-Marie-sur-Semois liggen de kerk, het kerkhof en de oudere bebouwing dicht bij elkaar in de dorpskern.
De Grand-Rue blijft de belangrijkste as van het dorp. Langs die straat en in de aansluitende straten staan woningen, boerderijen en andere gebouwen uit verschillende perioden. Het centrum heeft een bredere opzet dan veel kleine dorpen in de Ardennen. De bebouwing staat minder compact dan in een gesloten straatdorp, maar de kern is wel duidelijk herkenbaar rond de kerk en de hoofdstraat. Door de ligging aan de N83 heeft Saint-Marie-sur-Semois ook een doorgaande functie tussen grotere plaatsen in de streek.
